Als die Truppen Fidel Castros am 1. Januar 1959 in Havanna einzogen und den von den USA gestützten Diktator Fulgencio Batista aus dem Land jagten, beobachteten die USA diese Entwicklung sehr aufmerksam, konnten aber die Absichten Castros nicht einschätzen. Skepsis und Ablehnung, vermischt mit Zuversicht und Hoffnung sind Züge, die den amerikanischen Standpunkt zu dieser Zeit kennzeichnen. Castro wurde nach dem Angriff auf die Moncada-Kaserne 1953 in der amerikanischen Presse noch als „Idealist beschrieben, der sein Land von einer Fülle von Übeln zu befreien versuchte." Doch schon bald schwang die Stimmung in Politik, Medien und Bevölkerung um.
Die USA waren an Revolutionen in Lateinamerika gewöhnt. Meist waren diese aber keine wirklichen Revolutionen, sondern Putsche, bei denen die Machthaber eines Regimes wechselten und nicht die bestehende politisch-soziale Struktur. Dass Castro sich nicht lange an der Spitze der Revolution würde halten können, davon waren viele Politiker in Washington überzeugt. Aus Sicht der USA waren aber viele sozialrevolutionäre Bewegungen, als welche die Vorgänge auf Kuba gesehen wurden, bereits eine kommunistische Bedrohung. Hinzu kam die Tatsache, dass Castro viele Batista-Anhänger hinrichten ließ. Dies widersprach dem „Law and Order"-Prinzip der Amerikaner. Bereits im März 1959 beschloss der Nationale Sicherheitsrat deshalb, dass Castro beseitigt werden solle.
Am 7. Januar 1959 erkannte Präsident Eisenhower die kubanische Regierung offiziell an. Er ergänzte wenig später, er sei sicher, dass die kubanische Regierung für ganz Kuba spreche und sich über alle Konsequenzen im Klaren sei. Die Gegensätze der beiden Staaten wurden schnell offensichtlich und vergrößerten sich immer weiter. Die USA zeigten fortan wenig Interesse an einer wirtschaftlichen oder politischen Unterstützung Castros. Senator Morse, Vorsitzender des Unterausschusses des Außenpolitischen Senatsausschusses für lateinamerikanische Angelegenheiten, forderte, Kuba müsse schnell beweisen, dass es die Unterstützung und das Vertrauen der freien Völker verdiene. Unterstützt wurde er vom Vorsitzenden des Außenpolitischen Senates, Senator Fulbright.
Im Wahlkampf des Jahres 1959 hatte der republikanische Kandidat Richard Nixon bereits die wirtschaftliche Isolierung Kubas gefordert. Er nahm damit bereits vorweg, was bis heute in der amerikanischen Kubapolitik Gültigkeit besitzt.
Die Isolierung erfolgte in mehreren Schritten. Nach der Androhung von Sanktionen im Februar 1960 stellten die USA im April die Technische Hilfe ein. Im Juni setzten sie die Zuckerimportquote, das wichtigste Standbein der kubanischen Wirtschaft und seit der Jahrhundertwende auf die USA ausgerichtet, um 700.000 Tonnen herab. Das war eine heftige Bedrohung für Kuba, fehlten doch die bereits eingeplanten Zahlungen der USA auf dem kubanischen Staatskonto. Castro entdeckte zu diesem Zeitpunkt einen neuen Helfer: die Sowjetunion. Sie nahm Kuba bereitwillig den Zucker ab und ging in den folgenden Jahren immer weitere Verpflichtungen mit Kuba ein. Die Loslösung Kubas von der amerikanischen Vorherrschaft ging weiter: Dem Ausschluss Kubas aus der Organisation Amerikanischer Staaten (OAS) in Punta del Este im Januar 1962 folgte einen Monat später die Androhung von Sanktionen mithilfe eines Handelsembargos, das am 7. Februar 1962 verhängt wurde.
1964 wurde dies auf ein totales Embargo ausgeweitet. Es währte innerhalb der OAS offiziell bis zum 30. Juli 1975, allerdings waren bereits vorher Auflösungserscheinungen auszumachen. Mexiko und Chile betrieben ab 1970 wieder Handel mit Kuba; das State Department war es 1974 gar selbst, das den Handel argentinischer Tochtergesellschaften aus den USA offiziell erlaubte.
Das Embargo hat bis heute Bestand und wurde 1992 durch den Cuban Democracy Act und 1996 durch den Cuban Liberty and Democratic Solidarity Act verschärft.
