- EHEC O157:H7 kuschelt mit Proteinen EspFU, IRSp53 & Tir - Dr. Manfred Rohde, Helmholtz-Zentrum (HZI)
Entern krankmachende Enteropathogene wie Norovirus, Rotavirus und Salmonellen die Enterocyten unseres Darms, ändert sich durch eine Enteritis (Darmentzündung) unser Gesundheitszustand oftmals entschieden mit den Symptomen Erbrechen, Übelkeit und wässriger Durchfall (Diarrhoe) – einen blutigen Durchfall verursachen sogar EHEC- und ETEC-Bakterien. Entscheidend für eine erfolgreiche Darmerreger-Invasion unserer Darmzellen (Enterocyten) ist die Adhäsion (Anheftung) an die Darmschleimhaut. Forscher des HZI aus Braunschweig entschlüsselten nun entscheidende molekulare Mechanismen der innig invasiven Darmzellbindung: Aller guten Dinge der Darmzellbindung sind drei bindende Aminosäuren und drei Proteine – dazu erklärte Dr. Konrad Büssow am 7. September 2011 vom HZI in Braunschweig: "Die Festigkeit und Spezifität dieser Bindung war sehr überraschend. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal die atomaren Details der Wechselwirkung von EHEC Tir mit dem Wirtszellen-Protein IRSp53."
Keine Bindungsprobleme mit kuscheligen Bindungsproteinen und Fimbrienfummel
Menschen ohne Bindungsprobleme kuscheln sich gerne an Menschen und übertragen durch Mensch-zu-Mensch-Kontakt nicht so gerne menschliche Darmerreger; menschliche Darmerreger kuscheln sich gerne an die Oberfläche der Darmzellen des Menschen: Humane Rotaviren kuscheln sich gerne mit dem Kapsidprotein VP4 ohne Bindungsprobleme an unsere Darmzellen (siehe Grafik), der mittels Bockshornklee übertragene Entero-Hämorrhagische E. coli (EHEC)-Stamm O104:H4 kuschelt sich dagegen gerne mit seinem Fimbrienfummel an die Darmzellen – Fimbrien sind aus Proteinen aufgebaute nanometerkleine Fäden und Fransen. Der oftmals via halbrohe Hamburger verzehrte EHEC-Stamm O157:H7 lässt sich dagegen ein kuscheliges Proteinpodest von unseren Darmzellen bauen (siehe elektronenmikroskopische Bilder von Dr. Manfred Rohde). Den molekularen Kuschelmechanismus von EHEC O157:H7 untersuchten die Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI).
Für eine feste Bindung holt EHEC O157:H7 seine molekulare Spritze heraus
EHEC verbreiten sich durch kuscheligen Körperkontakt, kontaminierte Lebensmittel oder Schmierinfektion: EHEC O157:H7 bindet sich erregenderweise ohne Bindungsprobleme locker an unsere Darmzellen, dann versucht das Bakterium eine feste Bindung aufzubauen. Professorin Dr. Theresia E. B. Stradal erläutert: "Dazu injizieren sie mit einer Art 'molekularer Spritze' einen Proteincocktail, der in der Wirtszelle eine sogenannte Signalkaskade auslöst." Proteincocktails aus molekularen oder menschlichen Spritzen haben oft weitreichende Konsequenzen, so verändert die Darmzelle als bakterielle Wirtszelle nach der Proteininjektion ihre Oberflächenstruktur: Die Darmzelle baut dem Bakterium auf der Oberfläche kleine sockelartige Podeste – so geht EHEC O157:H7 eine feste Bindung ein. Zusätzlich bilden EHEC-Bakterien noch Zellgifte, besonders das Shigatoxin von EHEC O104:H4 verursachte so als Komplikation das Hämolytisch Urämische Syndrom (HUS).
Trio Infernale – aller guten Proteine sind drei: EspFU, IRSp53 und Tir
Keine Bindungs- und Beziehungsprobleme zwischen EHEC und Darmzelle lässt ein Trio Infernale aus drei Proteinen aufkommen: Für einen festen Kontakt sorgen die bakteriellen Protein-Faktoren EspFU (englisch für E. coli secreted protein F-like from prophage U) und Tir (englisch für Translocated Intimin Receptor), sowie das von den Darmzellen gebildete Protein IRSp53 (englisch für Insulin Receptor tyrosine kinase Substrate p53). Aus IRSp53, N-WASP (Neurales Wiskott-Aldrich Syndrome Protein) und anderen Proteinen der Wirtszelle baut sich EHEC O157:H7 die charakteristischen Enterocyten-Brücken (pedestals) auf der Zelloberfläche unserer Darmzellen – das EHEC-Bakterium "programmiert" quasi das zelluläre Protein-Stützskelett unserer Darmzellen aus Aktin-Proteinen um. Dazu müssen zwei bakterielle Protein-Faktoren Tir und das zweikettige menschliche Protein IRSp53 nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip eine feste Bindung eingehen.
Trio Infernale – aller guten Aminosäuren sind drei: Asparagin, Prolin & Tyrosin
Bakterien bevorzugen für das Knüpfen von festen Protein-Bindungen zu menschlichen Darmzellen gerne uralte Anmachtricks: Zudringliche EHEC O157:H7 werden besonders gerne drei Protein-Bausteinen auf dem Darmzellenprotein IRSp53 aufdringlich – das bakterielle Türschloss zu unseren Darmzellen besteht aus den drei Aminosäuren Asparagin (Asn), Prolin (Pro) und Tyrosin (Tyr). Die Aminosäure-Sequenz Asn-Pro-Tyr (abgekürzt NPY) bildet als Türschloss zu unseren Darmzellen eine kleine Proteinefurche auf IRSp53 – hier passt der bakterielle Protein-Faktor Tir wie ein passender Schlüssel hinein. Doktorand Jens de Groot erläutert das bakterielle Schlüsselerlebnis: "Mit dem Wissen über diese neue Wechselwirkung könnte in Zukunft auch die zelluläre Rolle von IRSp53 besser verstanden werden." Konservierte Aminosäure-Sequenzen wie das Asn-Pro-Tyr-Motiv können für die Entwicklung von Medikamenten nützlich sein – ändern die Forscher nur eine einzige Aminosäure am bakteriellen Tir-Schlüssel oder am menschlichen IRSp53-Schloss, dann verschlechtert sich die Protein-Bindung. Dann bekommt EHEC O157:H7 totalen bakteriellen Beziehungsstress mit unseren Darmzellen.
Weitere Informationen & Literatur
Jens C. de Groot, Kai Schlüter, Yvonne Carius, Claudia Quedenau, Didier Vingadassalom, Jan Faix, Stefanie M. Weiss, Joachim Reichelt, Christine Standfu-Gabisch, Cammie F. Lesser, John M. Leong, Dirk W. Heinz, Konrad Büssow und Theresia E. B. Stradal (2011): "Structural Basis for Complex Formation Between Human IRSp53 and the Translocated Intimin Receptor Tir of Enterohemorrhagic E. coli." Cell Structure, Band 19, Ausgabe 9, Seite 1294 bis 1306 (doi: 10.1016/j.str.2011.06.015).
Bild-Informationen: Schema eines Rotavirus-Kapsids mit Ikosaeder-Symmetrie: Doppelsträngige RNA (dsRNA, double-stranded RNA, Ribonukleinsäure, gelb), strukturelle Virus-Proteine (VP) mit Kapsidprotein VP4. Die photorealistische Szene programmierte der Autor mit POV-Ray (Persistence of Vision). POV-Ray ist ein kostenloser Ray-Tracer – ein 3D-Computergrafik-Programm.
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Dr. Gerald Albach - Schreiben macht Spaß: mit Licht und mit Worten! Damit ich weiß, worüber ich schreibe, habe ich als Diplom-Biologe in der ...
