- Autophagie: Immunabwehr mit Salmonellen-Todesser - Prof. Dr. Ivan Dikic
Manche Menschen glauben beim Symptom Durchfall an Wundermittel wie Miracle Mineral Supplement und die orthomolekulare Magie; manche Menschen erforschen die molekularen Mechanismen des Immunsystems im Magen-Darm-Trakt und die Autophagie: Der belgische Nobelpreisträger Christian René de Duve entdeckte in tierischen Zellen das sich selbst ("auto") essende ("phagein") Lysosom, in pflanzlichen Zellen übernimmt die Autophagie-Rolle des zellulären Todessers die Vakuole – beide Zellorganellen essen innerhalb der Zelle organische Substanzen oder Bakterien auf. Ein internationales Forscherteam entdeckte nun, wie krankmachende Salmonellen vom Immunsystem als zelluläre "Abfallstoffe" markiert werden und unfreiwillig in den Autophagosomen landen. Prof. Dr. Ivan Dikic vom Institut für Biochemie der Goethe-Universität Frankfurt erläutert die Funktion des Enzyms TBK1: "Wir vermuten, dass die Phosphorylierung als ein regulierender Schalter für die selektive Autophagie wirkt. Der gleiche Mechanismus könnte auch von Bedeutung sein, wenn an Stelle von Bakterien Protein-Aggregate oder beschädigte Mitochondrien abgebaut werden sollen."
Salmonellen vermehren sich innerhalb der Darmzelle in Vakuolen
Salmonellen erregen weltweit eine Magen-Darm-Entzündung namens Salmonellose mit den typischen Symptomen Durchfall, Erbrechen, Fieber und Übelkeit. Bei der Infektion heften sich Salmonellen wie der EHEC-Stamm O104:H4 mittels Fimbrien an die Darmschleimhaut. Nach dem Zellkontakt spritzen Salmonellen mit dem Nadelkomplex des Typ-III-Sekretionssystem (T3SS) Effektorproteine in die Enterocyten (Darmzellen). So untergraben die Salmonellen die Immunabwehr des Magen-Darm-Trakts und gelangen innerhalb der Darmzelle in Salmonellen-Vakuolen (SCV: Salmonella Containing Vacuoles, siehe Abbildung). Dort vermehren sich die gramnegativen Enterobakterien. Damit sich die Stäbchenbakterien nicht in den Salmonellen-Vakuolen vermehren, aktiviert unsere Immunabwehr als Abwehrmechanismus die Autophagosomen.
Autophagosomen enthalten als Bakterien-Todesser Verdauungsenzyme
Autophagie spielt bei Pflanzen und Tieren als zellulärer Recycling-Mechanismus während der Zelldifferenzierung eine wichtige Rolle, so werden zum Beispiel beschädigte Organellen oder Proteine in den Lysosomen oder Vakuolen durch spezielle Verdauungsenzyme verdaut. Zuvor müssen die beschädigten Zellbestandteile für das Recycling allerdings markiert werden, sonst würden die zellulären Todesser alle Zellbestandteile auffressen. Wir Deutschen markieren recyclebare Abfallstoffe mit dem "Grünen Punkt" – aber wie erkennen die Autophagosomen die Salmonellen?
Das Protein Ubiquitin ist in unseren Darmzellen der "Grüne Punkt"
In pflanzlichen und tierischen Zellen werden Recycling-Materialien durch das Anheften multipler Ubiquitin-Moleküle markiert: Ubiquitin ist in unseren Zellen ein allgegenwärtiges oder ubiquitäres Protein und besteht aus 76 Aminosäuren – sinnigerweise nennt man diesen Prozess Ubiquitinierung. Auch die Salmonellen werden so mit dem Protein Ubiquitin als Abfallstoff markiert, doch wie kommen die Salmonellen mit dem "Grünen Punkt" in den "Gelben Sack" des Lysosoms. Damit die Autophagosomen als zelluläre Todesser gegenüber den markierten Salmonellen aktiv werden, müssen die Bakterien für die selektive Autophagie an das Protein-Molekül LC3 der Autophagosomen-Membran binden – LC3 ist die Abkürzung für den englischen Begriff "Microtubule-Associated Protein Light Chain 3". Dieser Prozess wird durch weitere Biokatalystatoren (Enzyme) kontrolliert, welche Phosphatgruppen an Proteine anheften.
Protein-Kinase TBK1 heftet Phosphat an Optineurin
Biokatalystatoren die eine Phosphatgruppe auf andere Proteine übertragen nennt man Kinasen: Protein-Kinasen wie TBK1 (TANK Binding Kinase 1) schnappen sich einen Phosphatrest von einem Nucleosid-Triphosphat wie ATP (Adenosin-Tri-Phosphat) oder GTP (Guanosin-Tri-Phosphat), dann binden sie die Phosphatgruppe chemisch an Proteine. TBK1 phosphoryliert dabei das Protein Optineurin. Optineurin spielt eine Rolle bei Entzündungen und beim programmierten Zelltod (Apoptose). Als regulierender Schalter für die selektive Autophagie leiten TBK1 und der Autophagie-Rezeptor Optineurin den Zelltod der Salmonellen ein: Mit mehreren "Grünen Punkten" versehen wandern die Salmonellen in den "Gelben Sack" des Lysosoms und werden verdaut.
Ansatz für neue Therapie gegen Infektionskrankheiten
Weltweit forscht man an neuen Therapieansätzen gegen bakterielle Infektionen wie die Salmonellose, weltweit gehen den Ärzten nämlich durch die schnell zunehmende Antibiotika-Resistenz die therapeutischen Möglichkeiten aus. Früher setzte man zum Beispiel Chloramphenicol noch als Breitband-Antibiotikum ein, heute sind jedoch viele Bakterien gegenüber Antibiotika wie Chloramphenicol und Fluoroquinolon resistent. Co-Autor Prof. Dr. Dirk Bumann vom Biozentrum der Universität Basel betont deshalb: "Neue Behandlungswege für Infektionskrankheiten müssen dringend gefunden werden. Ein besseres Verständnis der körpereigenen Abwehrmechanismen durch Autophagie könnte dabei helfen."
Weitere Informationen & Literatur
- Philipp Wild, Hesso Farhan, David G. McEwan, Sebastian Wagner, Vladimir V. Rogov, Nathan R. Brady, Benjamin Richter, Jelena Korac, Oliver Waidmann, Chunaram Choudhary, Volker Dötsch, Dirk Bumann und Ivan Dikic (2011): Phosphorylation of the Autophagy Receptor Optineurin restricts Salmonella growth. Science. Mai 2011, (DOI: 10.1126/science.1205405).
- Oliver Schraidt und Thomas C. Marlovits (2011): Three-Dimensional Model of Salmonella’s Needle Complex at Subnanometer Resolution. Science. März 2011, Volume 331, Nummer 6021, Seite 1192 bis 1195 (DOI: 10.1126/science.1199358).
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Dr. Gerald Albach - Schreiben macht Spaß: mit Licht und mit Worten! Damit ich weiß, worüber ich schreibe, habe ich als Diplom-Biologe in der ...
