- Neuraminidase der Spanischen Grippe von 1918 mit Relenza - Nach Xu et al. (Journal of Virology)
Manche Männer glauben mit obskuren Mittelchen aus dem Internet steigere man seine Potenz, Grippe-Viren glauben an gar nichts und steigern mit Virulenzfaktoren aus ihrem Erbgut ihre Virulenz: Als Virulenz bezeichnet die Potenz von Bakterien, Pilzen oder Viren, uns Menschen, Tiere oder Pflanzen krank zu machen. Das lateinische "virulentus" bedeutet so viel wie "voller Gift". So bilden bakterielle krankheitserregende Giftzwerge (Pathogene) wie EHEC und Salmonellen zum einem Giftstoffe (Toxine), zum anderen besitzen Enterobakterien als Virulenzfaktor noch ein Typ-III-Sekretionssystem (T3SS) – damit spritzen die Bakterien Effektor-Proteine in die Zellen des Darmepithels um unsere Immunabwehr zu schwächen. Grippe-Viren tricksen unser Immunsystem dagegen aus, indem sie sich quasi ständig neu erfinden und die Proteinstruktur ihrer Oberflächenproteine ändern: Als Virulenzfaktoren verfügen die Influenza-Viren über die beiden Enzyme Neuraminidase und RNA-Polymerase, sowie über das Protein Hämagglutinin.
125 Neuraminidase-Enzyme sitzen in der Influenza-Lipidhülle
Influenza-Viren haben einen Durchmesser von etwa 80 bis 120 Nanometer, manchmal messen die vielgestaltigen oder pleomorphen Virushüllen als längliche Virionen mehr als 250 Nanometer (siehe die Bilder der länglichen Vogelgrippe-Virionen). Stäbchenförmige EPEC-Bakterien sind dagegen mit etwa 2.000 bis 6.000 Nanometern Länge wahre Giftzwergriesen – eines unserer Haare hat dagegen unabhängig von der Länge einen Durchmesser von etwa 70.000 Nanometer. Influenza-Viren gehören zu den behüllten Viren, da ihre Virushüllen aus der Plasmamembran der letzten Wirtszelle abstammen. Symphatisch, wie Wirtszellen nun mal sind, synthetisieren sie für das Grippe-Virus auch noch die Glyco-Proteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA). Beide Eiweiße ragen mit ihren Proteinköpfchen wie die Spikes eines Winterreifens aus der Lipidhülle heraus – circa 125 Neuraminidase- und etwa 500 Hämagglutinin-Moleküle. Zusammen bilden das Enzym Neuraminidase und das Protein Hämagglutinin ein eingespieltes Enzym-Protein-Team.
Neuraminidase & Hämagglutinin – das Virulenz-Kompetenz-Team
Das Enzym und das Protein bilden ein national und international überaus erfolgreiches Virulenz-Kompetenz-Team: Die aus der Lipidhülle hervorragenden Hämagglutinine binden weltweit hervorragend an Virus-Rezeptoren der Zielzellen unseres Atemtrakts – an Alveolar-Epithelzellen (Pneumozyten). Dabei symphatisieren zum Beispiel Vogelgrippe-Viren vom Subtyp H5N1 mit Virus-Rezeptoren des Typs N-Acetyl-Neuraminsäure-α-2,3-Galactose auf Typ II-Pneumozyten. Auf den Zielzellen befinden sich für die hervorragenden Hämagglutinine hervorragende Neuraminsäuren und Sialinsäuren – auf Glyco-Proteinen mit Zuckermolekülen (Oligo-Saccharide): Hier hilft bei Bindungsproblemen an die Wirtszelle als Teampartner die Neuraminidase weiter. Die Neuraminidase gehört zur Enzym-Familie der Sialidasen oder Glyco-Hydrolasen und katalysiert die Abspaltung von Neuraminsäure- und Sialinsäure-Resten, die an Glyco-Lipiden oder Glyco-Proteinen gebunden sind.
Die Neuraminidase hilft Hämagglutinin bei unlösbaren Beziehungsproblemen
Als Virulenz-Kompetenz-Teampartner löst die Neuraminidase für das Hämagglutinin so unlösbare Beziehungsprobleme bei der Anheftung an unsymphatische Zielzellen. Außerdem macht die Neuraminidase den Weg für das Hämagglutinin frei: Es räumt den Kohlenhydrat-Saum auf der Oberfläche der Zellmembran auf (Glycocalix), und putzt die furchtbar verschleimte Mucinschicht der Atemwege. Hat das Grippe-Virus dann die richtige Wirtszelle gefunden, dringt das Virus ein und vermehrt sich – dann tritt wieder die Neuraminidase in Erscheinung.
Die Neuraminidase löst Beziehungsprobleme neu gebildeter Virionen
Hat die symphatische Wirtszelle die viralen Proteine synthetisiert, werden die Proteine in die Zellmembran der Wirtszelle exportiert: Damit sich überhaupt neue Virionen von der Wirtszelle abspalten, muss sich wiederum die Neuraminidase einschalten – dann können sich die neu gebildeten Influenza-Viren im ganzen Respirationstrakt ausbreiten. Dazu trennt die Neuraminidase nun wiederum die endständigen Sialinsäure-Reste der Wirtszelle von den neu gebildeten Viruspartikeln. In diesen Prozess greifen als Medikamente die so genannten Neuraminidase-Inhibitoren (NAI) ein.
Neuraminidase-Resistenz: kleine Veränderungen mit großer Wirkung
Verändert sich die Neuraminidase der Influenza-A-Viren durch eine Mutation (Antigen-Drift) oder Reassortment (Antigen-Shift), geht die Virulenz der Grippe-Viren fast immer verloren – durch die Auflösung des ehemals erfolgreichen Virulenz-Kompetenz-Teams geht die so genannte "virale Fitness" flöten. Allerdings bilden sich manchmal Resistenzen gegen die antiviralen Medikamente (NAI): Hier gibt es momentan Oseltamivir (Tamiflu) und Zanamivir (Relenza), sowie Laninamivir und Peramivir. Noch heute passen Zanamivir-Moleküle in die Neuraminidase des Pandemie-Virus der Spanischen Grippe von 1918 (siehe Grafik nach nach Xu et al.). Die Neuraminidase-Hemmer ahmen einfach die Sialinsäure der Zelloberfläche nach, so hemmen die NAI selektiv die Neuraminidase – die neu gebildeten Viren werden nicht mehr aus den infizierten Zellen freigesetzt. Passt ein NAI nicht mehr richtig in die Neuraminidase, wird das Medikament unwirksam und es bildet sich eine Resistenz.
Weitere Informationen & Literatur
- Kristian Thorlund, Tahany Awad, Guy Boivin und Lehana Thabane (2011): Systematic review of influenza resistance to the neuraminidase inhibitors. BMC Infectious Diseases; 11:134 (DOI: doi:10.1186/1471-2334-11-134).
- Xiaojin Xu, Xueyong Zhu, Raymond A. Dwek, James Stevens und Ian A. Wilson (2008): The structure and receptor binding properties of the 1918 influenza hemagglutinin. Journal of Virology; Volume 82, Nummer 21, Seite 10493 bis 10501 (DOI: 10.1128/JVI.00959-08; Neuraminidase des Influenza Virus von 1918 (PDB ID: pdb3b7e).
- Bild-Informationen: TEM: Abkürzung für Transmissions-Elektronen-Mikroskopie. Schema eines Influenza-A-Virus nach ViralZone: Hämagglutinin (HA, rosa); Neuraminidase (NA, türkis); Nucleo-Protein (NP, orange); Nucleares Export Protein (NEP, grau); Matrix-Protein (hellgrün); M2-Ionen-Kanal (M2-IK, rot). Die photorealistische Szene programmierte der Autor mit POV-Ray (Persistence of Vision). POV-Ray ist ein kostenloser Ray-Tracer – ein 3D-Computergrafik-Programm.
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Dr. Gerald Albach - Schreiben macht Spaß: mit Licht und mit Worten! Damit ich weiß, worüber ich schreibe, habe ich als Diplom-Biologe in der ...
